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心理创伤后应激障碍的现代药物治疗的概念
 
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2009年6月21日  18:51:05


     作者:Fank Schoenfeld
     摘要:本文从药理方面对心理创伤的治疗进行了综述,对心理创伤后应激障碍的药物治疗进行分类,并回顾了PTSD药物治疗的历史。
     关键词:PTSD,中枢神经系统用药,药物治疗
     心理创伤后应激障碍的症状特征有再体验、麻木和回避,以及高唤起,当患者暴露于特别痛苦的创伤性事件时伴随有相关的生物学反应。时间限制的心理创伤后应不会持续,但也保持有一定的结构。这样的反应与正常的哀伤反应相似,是对外在威胁的一种正常反应,对于生存是很有必要的。在斗争或逃跑的反应中对这些正常的反应已经进行了描述。灾难性的应激—尤其是重复的、伴有延长的围创伤期恐慌、惊骇、恐怖和无助,或延长的围创伤期分离—压倒了适应性的生物反应和应对反应,增加了发生PTSD的可能性。因为对创伤的生物和心理反应有持续的影响,患有慢性PTSD的患者在威胁过去之后很长时间里仍然处在一个应激的预备状态中,随时准备反抗或逃跑。
     PTSD患者的生物学改变包括肾上腺素轴高反应性、甲状腺活动增加、促皮质素释放因子水平增高以及在某些研究中可的松水平降低和在小剂量地塞米松实验中下丘脑-垂体-肾上腺素轴负反馈敏感性增高。这些生物学的改变中,某些可以促进记忆的过度固结,强化经典的板机条件,因此会促进PTSD的发生和持续。
     PTSD是最常见的精神障碍之一,人一生中PTSD的平均性率为7.8%。这篇综述强调了对PTSD的药物治疗的研究。对PTSD生物学改变的研究可以帮助我们进行药物选择,并形成有效的PTSD药物治疗指南。
      抗抑郁药
       抗抑郁药被研究得最为仔细,目前治疗PTSD最常用的药。越来越多的文献研究证明了将抗抑郁药作为PTSD的药物治疗的正确性。
    三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑郁剂
三环类抑郁药和单胺氧化酶抑郁剂(MAOIs)是最早用于治疗PTSD的抗抑郁药。根据惊恐发作和严重的PTSD唤起反应之间的相似性,这些药物的抗惊恐效果提示它们可能有助于治疗PTSD。在对照性临床试验中,分别对三环类抗抑郁药—阿咪替林、丙咪嗪、地昔帕明进行了检测,但样本量相对较小。总体的结果可以被描述为阿咪替林缓解症状的作用较弱,丙咪嗪作用稍强。但还没有报道说明地昔帕明缓解PTSD症状有效。没有报道显示三环类药物可以缓解回避和麻木。三环类药物没有被广泛作用,是因为它们与5-羟色胺再摄取抑制剂和非典型抗抑郁药相比有更多的副作用和潜在的毒性作用。
    单胺氧化酶抑郁剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药一样有抗恐慌的作用,用于治疗焦虑和抑郁的混合状态非常有效。由Southwick和他的同事完成的综述中,他们发现单胺氧化酶抑制剂在对PTSD的治疗中比三环类药物更有效。82%经过苯乙肼治疗的病人报道有整体的好转,而经过三环类药物的病人只有45%有整体好转的报道。苯乙肼是MAOIs当中应用最广泛、研究最彻底的药物。然而,在运用MAOIs)过程中必须要警惕高血压危象的发生。可逆的MAOIs发生高血压危象的风险相对较小。它们的出现让人们又重新开始对MAOIs感兴趣。Neal和他的同事说,在一个标签公开的试验中,可逆的MAOIs抑制吗氯贝胺与构成PTSD诊断的三大症状群的症状减轻有关。
    5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
    SSRIs在中枢神经系统增强了5-羟色胺的功能。5-羟色胺对去甲肾上腺素的活动有规律的影响,通过它在脑干部位对蓝斑产生作用。中枢神经系统5-羟色胺的水平降低也与冲动攻击性行为和自我毁灭行为有关。通过测量脑脊液中的5-羟吲哚酸可以推测5-羟色胺的水平。5-羟色胺可以帮助调节过度的外界刺激,并因此可以减轻恐惧和无助的感受。
    已经证明SSRIs对于治疗惊恐发作是有效的,氟西丁可以减轻惊恐障碍病人因为去甲肾上腺素增强剂育亨宾而引起的焦虑。这些使得SSRIs成为PTSD治疗试验中大家的选择。对舍曲林、帕罗西丁、氟伏沙明、氟西丁和西酞普兰的成功标签公开试验和双盲试验使得SSRIs类成为PTSD最佳的药物选择。舍曲林和帕罗西丁已经在多中心双盲对照试验中得到评估。
     以这些试验中显示的治疗效果为基础,舍曲林和帕罗西丁已经通过了美国食品和药物部门的许可用于治疗PTSD。由Brady和他的同事所做的两个舍曲林多中心试验治疗395个平民创伤受害者,而且应用临床PTSD诊断量表(CAPS-2)进行了测量,显示他们对PTSD的三大症状群的效果均有统计学意义。有效的治疗反应意味着(CAPS-2)量表总分至少减少30%,同时在研究结束时临床整体印象改善量表分有“好的”或“非常好的”改善。通过标准,在两个单独的研究中,分别有53%和60%的病人在经过舍曲林治疗以后症状好转,而服用安慰剂的病人好转率则分别为32%和38%。在这些研究中,好性的反应明显好于男性反应。
    然而,随后的运用舍曲林和帕罗西丁的对照研究并没有显示出有好的效果。在一个41名病人双盲临床试验中,Zohar和他的同事发现舍曲林对患有PTSD的男性和女性均有效。在大样本固定剂量的安慰剂对照多点研究中,Marshall和他的同事对551名病人进行了研究,结果显示帕罗西丁对慢性PTSD的男性和女性病人均有疗效。这些病人在整个研究中服用20-40mg帕罗西丁或安慰剂。CAPS-2和CGI-I被作为原始的测量结果而使用。不像在Brady和Davidson的研究中,CAPS-2和CGI-I量表没有被联合在一起来确定临床反应率。
    几乎所有的SSRIs研究都只持续了12周或更少。症状改善通常在4-6周出现。在对治疗持续时间的两个重要研究中,结果显示长期应用SSRIs类药物治疗的效果的扩大和保持是有帮助的。Longburg和他的同事对249位已经进行了12周舍曲林和安慰剂随机对照试验的病人进行了24周的舍曲林标签公开试验。在随机对照研究中,舍曲林组中92%的病人保持了良好的反应。在24周持续研究中的过程中一个重要的发现是在之前的12周治疗中服用舍曲林的病人症状的改善增加了31%。同样重要的是,在最初12周的研究中被判定无反应的病人中有58%的病人出现了反应,但是它们提示了更长程的SSRIs类药物的应用对于发挥药物是必要的。
    新型抗抑郁药
    奈法唑酮和曲唑酮同时有5-HT2和肾上腺素受体拮抗剂活性。与SSRIs类药物相比。奈法唑酮与更少的性功能不良有关。在对一共有105名病人的6个公开试验的综述中,我们发现奈法唑酮可以减少噩梦、广泛性焦虑和PTSD整体发生率。奈法唑酮对于PTSD相关的睡眼障碍尤其有效。在对11位PTSD病人为期6周的研究中。奈法唑酮延长了病人的睡眠时间,减少了惊醒和对梦的回忆。奈法唑酮有肝毒性,甚至可能会引起肝衰。因此如果病人患有肝脏疾病或转胺酶过高,那么将不能使用奈法唑酮。
    曲唑酮镇静作用很强,很少有人能耐受治疗剂量。同时也没有证据表明曲唑酮对于PTSD的核心症状有显著性效果。曲唑酮可以逆转由SSRIs类药物如氟西丁和舍曲林引起的失眠。在运用SSRIs类药物时,晚间加服小剂量的曲唑酮可以用来治疗慢慢PTSD。
   其他新型抗抑郁只经过了小样本量的临床公开试验,这些研究也并不多。文拉法辛可以加强5-羟色胺、去甲肾上腺素的活性,对于多巴胺在神经元间的传递也有一定的帮助。文拉法辛、舍曲林和帕罗西丁都在对Bosnian难民当中做的临床公开试验中得到研究。在组内比较中,在13个病人,文拉法辛对其中5个病人,在整体PTSD症状严重性的改善和整体功能评估量表的评分在统计学上都有显著差异。文拉法辛不能有效地改善重性抑郁的症状,13个病人中有8个病人因为副作用而退出治疗。运用舍曲林和帕罗西丁的病人其PTSD的症状改变则更坚定,而且没有人退出治疗。但是所有的病人在经过6击的治疗之后,虽然症状有所改善,但其症状仍然符合PTSD的诊断标准。
    米氮平能加强5-羟色胺、去甲肾上腺素在神经元间的传递。在与安慰剂对照作用的双盲试验中,29个病人接受了米氮平或安慰剂的治疗,治疗剂量为45mg/天,试验持续了8周。将简短的PTSD等级评定访谈量表的结果作为原始的结果测量,结果显示米氮平的治疗效果非常好。服用米氮平的病人有65%产生治疗反应,而服用安慰剂的病人只有22%有反应。然而,由于这次研究的样本过小,对运用医院焦虑和抑郁量表进行评估,我们看到米氮平对于缓解焦虑也有帮助。病人对米氮平的耐受很好。米氮平似乎是治疗PTSD一个好的选择,尤其是伴随焦虑的病人。
    丁氨苯丙酮被认为有弱的去甲肾上腺素再摄取阻断作用,还有多巴胺再摄取阻断作用。然而,丁氨苯丙酮抗抑郁效果的机制尚未被阐明。有研究者对17位患有PTSD的退伍军人进行了为期6周的临床公开试验。在盲法试验中,用CAPS、CGI-I、汉密尔顿抑郁量表和汉密尔顿焦虑量表来进行检测。其中,14个病人完成了研究。研究结果显示虽然病人能够很好地耐受丁氨苯丙酮,但是显然它对抑郁症状的效果要强于对PTSD症状的效果。 
    肾上腺素抑制剂
    肾上腺素功能不良是PTSD患者生物改变的核心。PTSD患者静息血浆肾上腺素浓度增高,而在暴露于创伤相关的刺激时增高更为明显。血小板上去甲肾上腺素受体的下调也是循环去甲肾上腺素水平升高的证据。我们认为增高的肾上腺素活性会增加患PTSD的风险,因为这一过程可以让对患者创伤事件的记忆过度深刻。普萘洛尔,非选择性的β肾上腺素受体阻制剂,它能减少情绪记忆的固化,这让我们觉得在严重创伤性事件 发生之后,可以立即给予普萘洛尔。
    在Pitman和他的同事所做的双盲对照试验中,41个创伤受害者在创伤事件后6小时内即开始了10天普萘洛尔和安慰剂的治疗。在1个月的时候,18%服用普萘洛尔的病人通过CAPS测量达到了PTSD的诊断标准。而30%服用安慰剂的病人达到了诊断标准。2个月的时候,这两个组没有明显的区别,13%服用普萘洛尔和11%服用安慰剂的病人达到了慢性PTSD的诊断标准。然而,在3个月的时候,22个经过测试的病人中没有人对创伤有生理反应,而且服用安慰剂的病人有43%如此。
    α2肾上腺素受体阻制剂,如可乐定和胍法辛作用于去甲肾上腺素自身受体,来抑制蓝斑区细胞的激活,能有效地抑制大脑去甲肾上腺素的释放。可乐定在小的临床公开试验中显示对PTSD患者有效,它也被用来治疗严重的慢性PTSD    儿童,他们在学龄前受到虐待和忽视。它可以减少攻击、冲动、情绪暴发和抵抗,从而改善紊乱的行为,同时有报道称失眠和噩梦症状也有改善。
     Kinzie和Leung对9个患有PTSD严重创伤柬埔寨难民联合运用了可乐定和丙咪嗪。其中6个患者PTSD的总体症状有所减轻。7个患者噩梦症状好转。胍法辛减少了PTSD儿童创伤相关的噩梦。最近好慢性PTSD老兵完全随机双盲试验显示胍法辛量的增加与PTSD症状无显著改善有关。
哌唑嗪是α1肾上腺素受体阻制剂。Raskin及其同呈在20周的药物冲洗以便回到基线的研究中,对10位患有PTSD的参与越战的老兵进行了哌唑嗪的病人在睡眠质量和循环痛苦的梦上有稳定的改善。每一个PTSD的症状群的效应值都是中到大。哌唑嗪似乎对PTSD相关的睡眠障碍有稳定的效果,包括创伤相关的噩梦和所有的PTSD症状。
     抗焦虑剂
     苯二氮䓬类加强了γ-胺基丁酸(GABA)的效果。GABA-A受体是大脑中最常见的受体,抑制大多数神经元的活性。苯二氮䓬类减少了大脑、蓝斑和大脑的恐惧中枢、杏仁核的中心核团中去甲肾上腺素细胞体位点的活性。苯二氮䓬类似乎对于治疗PTSD是一个好选择。然而虽然苯二氮䓬类常常被用来治疗PTSD,却极少有研究的结果提示说它他们在治疗PTSD的核心症状上有明显作用。在恐惧行为生存者非随机早期干预实验中,服用阿普唑仑和氯硝西泮的病人将按通常方式治疗的病人作比较,对照服用组没有服用苯二氮䓬类。13个服用苯二氮䓬类的病人并没有比24个对照组的对象症状更少,在6个月的随访中更呈现出患PTSD有更高的风险。对于这些结果一个可能的解释是苯二氮䓬类可能干扰了正常面对创伤时条件性恐惧去敏的能力。
     Braun及其同事对16个患有慢慢PTSD的病人进行了一个12周的双盲交差试验,伴有2周的药物冲洗。以便病人在进入第二阶段研究前回到基线。用阿普唑仑治疗5周后,相对安慰剂来说,它对焦虑症状有中等效果。然而观察到的闯入性、麻木和回避的减少还没有统计学上的意义。
    丁螺环酮
    丁螺环酮是5-HT1A受体阻滞剂,被用来治疗焦虑障碍。不像苯二氮䓬类、丁螺环酮对于虐待和退缩症状的潜力很小。极少有对病人的研究决定治疗PTSD的丁螺环酮的效价。在一个小的分开试验中,对8个参与越战的老兵进行了研究,丁螺环酮与再体验、回避和闯入性症状有显著性改善。丁螺环酮对于苯二氮䓬类来说,对PTSD的治疗更安全、更有效。然而,治疗PTSD的效果仍然还需证明。
     心境稳定剂
     边缘系统的敏感被计划来作为解释PTSD发展的理论模型。对刺激的反复暴露可以导致敏感,被观察为一个加强的生理反应。兴奋是由于敏感而发生的自发性释放。边缘结构,如杏仁核和下丘脑,对敏感和之后的兴奋有相对低的阈值。这一机制被假设与加强的生理反应有关,这在PTSD患者之中都可以看到。另外,自发的闯入性影像和闪回可能是敏感和兴奋的结果,由条件恐惧记忆的重复激活形成。
像抗肾上腺素药物一样,抗兴奋剂和情绪稳定剂有潜力防止敏感和兴奋在暴露于创伤事件最初的时段的发展。在临床上用来治疗慢性PTSD的这一类药物包括卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、锂盐和加巴喷丁。
     抗精神病药
     常见的和非典型的抗精神病药并没有被常规用来治疗PTSD病人。抗精神病药在治疗PTSD伴精神症状时是有效的。在非常严重的PTSD案例中,伴随有紊乱的行为和显著的分离症状,低剂量的抗精神病药对于标准的治疗一个有效的佐剂。抗精神病药也用于爆炸性的,攻击性的或暴力性的行为。最近的研究结果显示非典型抗精神病药对于某些PTSD的核心症状有帮助。维斯通是有D2和-HT2拮抗剂作用的抗精神病药,最初被注意到是在帮助PTSD相关的闪回和噩梦的案例报告中。
    总结
    最近几年,对与PTSD相关的生理改变的理解经历快速的成长。这一工作的作用是作为识别药理的基础。SSRI类在治疗PTSD的药物研究中研究得最为紧密。在大型多点对照临床试验的基础上,SSRI类成为了治疗PTSD的首先用药。其他药物对缓解PTSD的症状也有效。抗肾上腺素药物被证明在拮抗剂肾上腺素过度兴奋当中确实有效,肾上腺素过度兴奋在PTSD患者当中很常见。如果它们被证明能够抑制PTSD症状的固化,它们能在治疗早期尤其有效,因而减少慢慢发生率。心境稳定剂可能在减少边缘系统的敏感当中有作用,在暴露于创伤性事件之后的最初阶段会出现边缘系统过度敏感。这些药理在慢性PTSD的案例中也显得很有效。
     非典型抗精神病药的引入为提供一个比较传统抗精神病药更安全的选择,来治疗更加严重而困难的PTSD患者,他们的疾病对一线用药的反应不良。PTSD通常是一种慢性障碍,通常和其他精神病障碍共同发生。虽然PTSD的治疗必须要考虑到这些共病的诊断,但现在几乎没有证据来指导临床医生。这对于将来PTSD治疗的研究是非常重要的区域。
     药物治疗对急性创伤后的心因反应或I型创伤的效果不错,心理治疗则对慢性创伤后应激障碍,即II型创伤的效果要优于药物治疗。

参考文献(略) 

(翻译:邬晓艳,校正:童俊) 

摘自《中国心理治疗对话:心理创伤》第一辑,主编,施琪嘉,Wolfgang Senf,57-62.

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